Perpustakaan Universitas Padjajaran
Pencarian Spesifik

Detail Cantuman

No image available for this title

Text  

D86- Desain, Sintesis, dan Evaluasi Sitotoksik Senyawa Turunan Pirazolin Benzensulfonamida Sebagai Inhibitor Reseptor Estrogen Alfa (ERα) Pada Sel MCF-7 (Dadang Muhammad Hasyim; Prof. Dr. Ida Musfiroh, M.Si; Prof. Muchtaridi, Ph.D., M.Si; Rudi Hendra Sy., M.Sc., Ph.D)

Pendahuluan: Kanker payudara merupakan kanker yang paling umum pada wanita dan penyebab utama kematian akibat kanker di seluruh dunia, khususnya di ...

  • CodeCallNoLokasiKetersediaan
    FFUP20260012D86Tersedia
  • Perpustakaan
    Fakultas Farmasi
    Judul Seri
    -
    No. Panggil
    D86
    Penerbit Fakultas Farmasi Universitas Padjadjaran : Jatinangor.,
    Deskripsi Fisik
    -
    Bahasa
    Indonesia
    ISBN/ISSN
    -
    Klasifikasi
    D86
    Tipe Isi
    -
    Tipe Media
    -
    Tipe Pembawa
    -
    Edisi
    -
    Subyek
    -
    Info Detil Spesifik
    -
    Pernyataan Tanggungjawab
  • Pendahuluan: Kanker payudara merupakan kanker yang paling umum pada wanita dan penyebab utama kematian akibat kanker di seluruh dunia, khususnya di negara berkembang seperti Indonesia. Reseptor estrogen alfa (ERα) memainkan peran penting dalam perkembangan dan progresi kanker payudara dengan mengatur ekspresi gen yang terkait dengan proliferasi sel di jaringan payudara. Inhibisi ERα merupakan strategi kunci dalam pencegahan dan pengobatan kanker payudara. Meskipun tamoksifen telah menjadi terapi standar lebih dari empat dekade, resistensi berkembang pada sekitar 30% pasien melalui berbagai mekanisme termasuk mutasi ESR1. Pengembangan senyawa antikanker baru dengan mekanisme kerja berbeda menjadi urgen. Senyawa turunan pirazolin benzensulfonamida menunjukkan aktivitas antikanker multitarget yang luas dan menjanjikan sebagai inhibitor ERα dengan potensi mengatasi resistensi terapi endokrin. Tujuan penelitian: Mendesain senyawa turunan pirazolin benzensulfonamida sebagai inhibitor ERα melalui studi in silico, melakukan sintesis senyawa terpilih menggunakan reaksi multi-tahap, dan mengevaluasi aktivitas sitotoksiknya terhadap sel kanker payudara MCF-7 secara in vitro. Tahap yang telah dilakukan: Tahap pertama mendesain senyawa turunan pirazolin benzensulfonamida dengan menambahkan berbagai substituen pada cincin aromatik secara in silico. Tujuh puluh senyawa turunan pirazolin benzensulfonamida (PBD) dirancang dengan variasi substituen pada posisi orto, meta, dan para. Senyawa dianalisis menggunakan prediksi Lipinskis Rule of Five dengan aplikasi SwissADME, prediksi profil farmakokinetik dan toksisitas menggunakan PreADMET dan ProTox-3.0, dan prediksi sitotoksisitas pada lini sel kanker dengan CLC-Pred 2.0. Pemodelan farmakofor dan skrining virtual dengan LigandScout 4.4.3 mengidentifikasi fitur esensial (donor ikatan hidrogen, akseptor ikatan hidrogen, interaksi hidrofobik, dan cincin aromatik) menggunakan 200 senyawa aktif dan 4.000 senyawa inaktif terhadap ERα. Penambatan molekuler dilakukan dengan AutoDock 4.2.6 pada struktur kristal hERα (PDB ID: 3ERT) dengan grid box 40×40×40 dan Lamarckian Genetic Algorithm (100 runs, populasi 150). Simulasi dinamika molekuler menggunakan AMBER20 selama 100 ns untuk menilai stabilitas kompleks ligan-reseptor dengan analisis RMSD, RMSF, dan interaksi ikatan hidrogen, serta menghitung energi pengikatan bebas menggunakan metode MM-GBSA. Tahap kedua melakukan sintesis senyawa terpilih melalui reaksi multi-tahap yaitu reaksi kondensasi Claisen-Schmidt, O-alkilasi pada gugus hidroksi, dan reaksi siklokondensasi. Senyawa dimurnikan melalui rekristalisasi dan dikarakterisasi menggunakan FTIR, NMR (1H, 13C), dan MS. Tahap ketiga mengevaluasi aktivitas sitotoksik menggunakan metode WST-8 (CCK-8) pada sel MCF-7. Hasil penelitian yang sudah dilakukan: Desain in silico menghasilkan 70 senyawa turunan pirazolin benzensulfonamida. Prediksi Lipinski's Rule of Five menunjukkan semua 70 senyawa memenuhi kriteria (MW ≤ 500 Da, LogP ≤ 5, HBD ≤ 5, HBA ≤ 10). Profil ADMET mengungkapkan semua senyawa menunjukkan penyerapan usus manusia sangat baik (HIA 70–100%), dengan 44 senyawa menunjukkan permeabilitas Caco-2 sedang (4–70 nM/s) dan pengikatan protein plasma lemah (PPB < 90%). Prediksi sitotoksisitas dengan CLC-Pred menunjukkan semua senyawa dengan Pa > 0,5 terhadap sel MCF-7. Dari 10 model yang dihasilkan dari pemodelan farmakofor, model 2 dipilih berdasarkan kurva ROC dengan nilai AUC 0,97, EF 4,7, sensitivitas 96%, spesifisitas 84%, dan akurasi 85%. Skrining farmakofor model 2 mengidentifikasi 68 senyawa sebagai hit dengan skor kecocokan berkisar 45,14–45,20. Tiga senyawa menunjukkan skor kecocokan tertinggi 45,20 yaitu PBD-17, PBD-20, dan PBD-58. Penambatan molekuler menghasilkan energi bebas ikatan (ΔG) berkisar -11,21 hingga -8,67 kkal/mol dengan konstanta inhibisi Ki 6,08–440,16 nM, dibandingkan 4-OHT (ΔG -11,42 kkal/mol, Ki 4,26 nM). Tiga senyawa terbaik yaitu PBD-17 (ΔG -11,21 kkal/mol, Ki 6,08 nM), PBD-20 (ΔG -11,15 kkal/mol, Ki 6,71 nM), dan PBD-58 (ΔG -11,18 kkal/mol, Ki 6,38 nM). Ketiga senyawa membentuk ikatan hidrogen dengan ARG394, GLU353, dan LEU387 mirip ligan referensi. Simulasi dinamika molekuler (100 ns) menunjukkan PBD-17 mencapai konformasi stabil setelah 10 ns dengan RMSD 2,5 Å, PBD-20 mencapai kesetimbangan pada 27 ns (RMSD 2,6 Å), PBD-58 pada 70 ns (RMSD 3,2 Å). Analisis ikatan hidrogen menunjukkan okupansi GLU48 dengan 4-OHT 71%, PBD-17 37%, PBD-20 34,3%, dan PBD-58 22,2%. Berdasarkan hasil karakterisasi yang diperoleh benar adanya senyawa hasil sintesis yang terbentuk adalah 4-(5-fenil-3-(3-(2-(piperidin-1-il)etoksi)fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)benzensulfonamida (PBD-17) dengan rendemen 62% dan kemurnian >95%, dikarakterisasi menggunakan FTIR menunjukkan pita serapan gugus sulfonamida, cincin pirazolin, dan metilen eter, spektrum 1H-NMR menampilkan sistem spin ABX cincin pirazolin pada δH 3,18, 3,96, dan 5,52 ppm, proton aromatik, gugus sulfonamida –NH2, metilen penghubung, dan cincin piperidin, spektrum 13C-NMR memperlihatkan sinyal cincin pirazolin, karbon aromatik, dan metilen eter, serta analisis MS mengkonfirmasi puncak ion molekuler [M+H]⁺ pada m/z 505,23 sesuai formula molekul C28H33N4O3S. Pengujian sitotoksik terhadap sel kanker payudara MCF-7 menggunakan metode WST-8 (CCK-8) menunjukkan senyawa PBD-17 nilai IC50 sebesar 77,05 ± 0,58 µg/mL (152,68 µM), mengindikasikan aktivitas sitotoksik moderat.
    Kata kunci: Pirazolin benzensulfonamida, reseptor estrogen alfa, desain obat rasional, in silico, kanker payudara

  • Tidak tersedia versi lain

  • Silakan login dahulu untuk melihat atau memberi komentar.


//

Informasi