• Bagikan:
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 

Text  

D14- Modifikasi Senyawa Kalkon Untuk Memperoleh Senyawa Baru Antiproliferatif Kanker Payudara (Riska Prasetiawati; Prof. Muchtaridi, Ph.D; Prof. Dr. Adel Zamri, MS., DEA; Melisa Intan B., Dr. Med. Sc)

---

• Ketersediaan
• Informasi Detil
• Deskripsi
• Versi lain/terkait
• Komentar

• Code	CallNo	Lokasi	Ketersediaan
  FFUP20210022	D14		Tersedia

• Perpustakaan	Fakultas Farmasi
  Judul Seri	-
  No. Panggil	D14
  Penerbit	Fakultas Farmasi Universitas Padjadjaran : Jatinangor., 2021
  Deskripsi Fisik	-
  Bahasa	Indonesia
  ISBN/ISSN	-
  Klasifikasi	D14
  Tipe Isi	-
  Tipe Media	-
  Tipe Pembawa	-
  Edisi	-
  Subyek	-
  Info Detil Spesifik	-
  Pernyataan Tanggungjawab	-

• Pendahuluan: Kanker payudara adalah kanker yang disebabkan karena pertumbuhan sel yang tidak terkontrol pada jaringan payudara. Salah satu pemicu yang umum pada kanker payudara adalah ekspresi estrogen reseptor alpha (ERα) yang berlebih. Senyawa yang diisolasi dari bahan alam sebagai antikanker payudara telah banyak dikembangkan. Dalam penelitian terdahulu, 2’,4’-dihidroksi-6- metoksi-3,5-dimetilkalkon diisolasi sebagai senyawa aktif dari daun Eugenia aquea memberikan aktivitas antikanker payudara. Senyawa ini telah diuji aktivitas penghambatannya terhadap sel MCF-7 menggunakan proliferation assay dan kemampuannya menginduksi mekanisme apoptosis, melalui aktivasi protein poly(ADP-ribose)polymerase(PARP), namun memiliki IC50 yang kurang baik yaitu 270µM dan 250µM pada pengujian 24 dan 48 jam. Tujuan Penelitian: Pada penelitian ini, telah dilakukan modifikasi senyawa kalkon yang mengacu pada senyawa hasil isolasi dari Eugenia aquea, 2’,4’-dihidroksi-6-metoksi-3,5- dimetilkalkon, untuk meningkatkan selektivitas dan aktivitasnya sebagai antagonis ERα dan mengurangi efek sampingnya menggunakan rancangan obat yang rasional. Tahapan penelitian yang telah dilakukan: Tahap pertama dilakukan perancangan senyawa modifikasi melalui pendekatan computer aided drug design. Penelitian dimulai dengan uji in silico, dilanjutkan dengan sintesis senyawa dan pemantauan aktivitas antiproliferasinya melalui pengujian terhadap MCF-7. Senyawa bioaktif hasil isolasi dimodifikasi menggunakan rancangan obat yang rasional menggunakan pemodelan farmakofor, molecular docking dan molecular dynamic. Prediksi absorpsi dan distribusi senyawa dianalisis menggunakan perangkat lunak preADMET serta prediksi toksisitasnya menggunakan perangkat lunak Toxtree. Senyawa yang merupakan kandidat sebagai antikanker payudara disintesis. Senyawa baru yang dihasilkan dari proses sintesis dikarakterisasi menggunakan kromatografi lapis tipis, spektrofotometri infra merah, spektrometri massa dan resonansi magnet inti. Pengujian aktivitas antiproliferasi dilakukan dengan MTT Cell proliferation Kit menggunakan metode kolorimetri yang diukur berdasarkan pembentukan warna pada λ 450 dan 550nm dari sel kontrol dan akibat perlakuan penambahan senyawa Modifina pada berbagai variasi konsentrasi terhadap sel MCF-7. Hasil penelitian yang sudah dilakukan: Uji in silico telah dilakukan terhadap senyawa-senyawa hasil modifikasi kalkon yang merupakan turunan pirazol dan pirazolin. Berdasarkan hasil uji in silico, diperoleh senyawa Modifina12,13, dan 14 yang merupakan turunan pirazolin memiliki potensi untuk disintesis sebagai senyawa antikanker payudara baru. Hasil virtual screening menggunakan LiganScout untuk senyawa Modifina12, 13 dan 14 menunjukkan Pharmacophore fit score berturut-turut sebesar 53,28%, 53,36% dan 53,68% sedangkan untuk senyawa kalkon dari daun jambu air (2’,4’-dihidroksi-6-metoksi- 3,5-dimetilkalkon) sebesar 45,59% dengan energi ikatan bebas (∆G) yang diperoleh dari hasil molecular docking menggunakan Autodock 4 untuk senyawa Modifina12,13 dan 14 berturut-turut sebesar -10,09, -9,91 dan -10,32kkal/mol sedangkan senyawa pembandingnya yaitu 2’,4’-dihidroksi-6-metoksi-3,5- dimetilkalkon memiliki ∆G sebesar -8,47kkal/mol dan -11,37kkal/mol untuk tamoxifen, dengan residu asam amino berikatan hidrogen yang terikat pada senyawa Modifina12 adalah GLU353, ARG394; pada Modifina13 adalah LEU387, ASP351, ARG394; pada Modifina14 adalah GLU353, ARG394, ASP351 sedangkan pada kalkon terdapat GLU353 dan LEU346 dan pada 4-OHT terdapat GLU353 dan ARG394. Efek samping diprediksi berkurang dengan tidak adanya ikatan pada HIS525. Pada molecular dynamic diperoleh hasil ∆G total untuk Modifina12, 13 dan 14 berturut-turut sebagai berikut: -38,56, -45,15 dan 43,66kkal/mol sedangkan untuk 2’,4’-dihidroksi-6-metoksi-3,5-dimetilkalkon -39,79kkal/mol dan 4-OHT 50,54kkal/mol. Hasil RMSF menunjukkan fluktuasi pada senyawa Modifina terdapat asam amino yang sama dengan pembanding tamoxifen (4-OHT) dan kompleks Modifina-protein dapat menstabilkan konformasi yang dapat dilihat dari hasil RMSD. Prediksi absorpsi dan distribusi obat dilakukan menggunakan perangkat lunak preADMET didapatkan hasil untuk senyawa Modifina12, 13 dan 14 memiliki nilai Human Intestinal Absorption (HIA) 95,16% , 4-OHT sebesar 97,17% dan 2’,4’-dihidroksi-6-metoksi-3,5-dimetilkalkon 93,24%. Nilai prediksi absorpsi Caco2 cell untuk Modifina12, 13 dan 14 adalah 56,8%, sedangkan untuk 4-OHT 20,1% dan 2’,4’-dihidroksi-6-metoksi-3,5- dimetilkalkon 47,8%. Nilai protein plasma binding untuk Modifina12, 13 dan 14 berturut-turut 93,67, 93,09 dan 92,11% sedangkan untuk 4-OHT 100% dan 2’,4’- dihidroksi-6-metoksi-3,5-dimetilkalkon 93,24%. Prediksi toksisitas menggunakan Toxtree diperoleh hasil senyawa Modifina menurut parameter Cramer rules termasuk kelas III, parameter Kroes TCC didapatkan hasil negligible risk, risk assessment requires compound specific toxicity data dan berdasarkan parameter Benigni dan Bosa didapatkan hasil negative for genotoxic and nongenotoxic carcinogenicity. Berdasarkan hasil penelitian secara in silico yang telah dilakukan, senyawa Modifina12, 13 dan 14 dapat berikatan dengan reseptor ERα dan memiliki ikatan yang lebih kuat dan stabil dibandingkan senyawa kalkon hasil isolasi dari Eugenia aquea. Penyusun kantung aktif reseptor ERα merupakan residu asam amino yang bersifat hidrofobik sehingga dapat berikatan dengan Modifina tersebut dan diharapkan dapat berpotensi untuk meningkatkan aktivitas antikanker payudara. Senyawa Modifina memiliki absorpsi yang baik dengan protein plasma binding yang tinggi menunjukkan sifat lipofilitas senyawa yang tinggi sehingga meningkatkan afinitasnya terhadap protein plasma. Hasil pengujian toksisitasnya menunjukkan senyawa Modifina memiliki toksisitas yang tinggi, tetapi masih dapat digunakan sebagai kandidat obat dengan dosis yang sesuai sehingga tidak menyebabkan toksik karena senyawa ini masih dalam ambang batas keamanan pada tubuh manusia dan tidak bersifat genotoksik maupun nongenotoksik karsinogenik. Berdasarkan hasil studi in silico, reprodusibilitas dan ketersediaan bahan maka dilakukan sintesis senyawa Modifina12, 13 dan 14. Sintesis senyawa turunan pirazolin ini dilakukan melalui dua tahap reaksi yaitu sintesis senyawa kalkon dilanjutkan dengan reaksi siklokondensasi senyawa hidrazin untuk menghasilkan senyawa turunan pirazolin. Hasil karakterisasi senyawa menggunakan KLT, 1H- NMR, FTIR dan HRMS membuktikan senyawa Modifina12, 13 dan 14 telah berhasil disintesis. Pada uji antiproliferasi diperoleh nilai IC50 untuk Modifina12, 13, 14, 4-OHT dan 2’,4’-dihidroksi-6-metoksi-3,5-dimetilkalkon berturut-turut 13,17±1,02; 50,62±6,84; 16,42±0,76; 24,74±0,83 dan 49,84±0,62µM. Kesimpulan: Telah berhasil dilakukan sintesis senyawa baru turunan pirazolin, yaitu Modifina12, 13 dan Modifina14, yang merupakan hasil modifikasi senyawa kalkon dan terbukti memiliki aktivitas antiproliferasi terhadap sel MCF-7 dan diprediksi memiliki efek samping yang minimal. Kata kunci: in silico, sintesis, pirazolin, sitotoksik, MCF-7

• Tidak tersedia versi lain

• Silakan login dahulu untuk melihat atau memberi komentar.